近日，合肥綜合性(xing)國(guo)家科(ke)學中心大健康研究院(yuan)在(zai)病(bing)毒(du)感染(ran)與(yu)神經(jing)系統(tong)自(zi)身(shen)免(mian)疫性(xing)疾病(bing)領(ling)域(yu)取得重要進展。該研究通(tong)(tong)過(guo)免(mian)疫多肽(tai)譜分析和(he)自(zi)身(shen)反(fan)應(ying)性(xing)CD4+ T細胞(bao)功能鑒定，揭示了愛潑(po)斯坦-巴(ba)爾病(bing)毒(du)（EBV）感染(ran)與(yu)人類白(bai)細胞(bao)抗原(yuan)HLA-DR15協同(tong)(tong)作用，通(tong)(tong)過(guo)呈(cheng)遞(di)髓鞘自(zi)身(shen)抗原(yuan)多肽(tai)并(bing)激活(huo)自(zi)身(shen)反(fan)應(ying)性(xing)CD4+ T細胞(bao)，共同(tong)(tong)驅動多發性(xing)硬化癥（MS）發生的(de)新機(ji)制(zhi)。相關(guan)研究成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題(ti)在(zai)線(xian)發表在(zai)《Cell》雜(za)志。

MS是一(yi)種以中樞神(shen)經(jing)系(xi)統(tong)慢性(xing)(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)(xing)脫髓鞘為(wei)特征的(de)(de)(de)(de)自(zi)身免疫(yi)病，其發(fa)(fa)病由遺(yi)傳(chuan)易感(gan)(gan)(gan)性(xing)(xing)(xing)與(yu)(yu)環(huan)境因(yin)(yin)(yin)素(su)共同(tong)介導。在環(huan)境因(yin)(yin)(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)是誘發(fa)(fa)MS最(zui)主要(yao)的(de)(de)(de)(de)環(huan)境風(feng)險(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)素(su)，全球(qiu)超過90%的(de)(de)(de)(de)成年人(ren)曾感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)過該(gai)(gai)病毒(du)，而在MS患者中該(gai)(gai)比(bi)例接近100%。EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)后可在記憶B細(xi)(xi)胞中建立終身潛伏，既往(wang)研(yan)究表明感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)導致B細(xi)(xi)胞轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)(de)改變可能(neng)與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)有關，但是其具體(ti)作用機制還(huan)不(bu)清楚。在遺(yi)傳(chuan)因(yin)(yin)(yin)素(su)中，HLA-DR15單(dan)體(ti)型(xing)是已知(zhi)最(zui)強的(de)(de)(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)子，可貢獻高達60%的(de)(de)(de)(de)遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)(xian)。該(gai)(gai)單(dan)體(ti)型(xing)編碼的(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要(yao)負責向CD4+ T細(xi)(xi)胞呈遞(di)抗(kang)原多肽，這與(yu)(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)(xi)胞介導的(de)(de)(de)(de)自(zi)身免疫(yi)病本質相契合。2020年的(de)(de)(de)(de)該(gai)(gai)研(yan)究團隊曾揭(jie)示(shi)，EBV抗(kang)原激活的(de)(de)(de)(de)記憶性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞可通(tong)過“分子模擬”交叉識別自(zi)身抗(kang)原，從(cong)而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一(yi)發(fa)(fa)現并不(bu)能(neng)解釋(shi)EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)導致的(de)(de)(de)(de)記憶B細(xi)(xi)胞轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)(de)改變與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)生之間(jian)的(de)(de)(de)(de)關系(xi)。

本(ben)研(yan)究(jiu)發現，EBV感(gan)(gan)染(ran)不僅重編程B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也(ye)改變了HLA-DR15分子(zi)所(suo)呈遞(di)的(de)(de)多(duo)(duo)肽譜。關鍵突破在(zai)(zai)于：在(zai)(zai)EBV感(gan)(gan)染(ran)的(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)，研(yan)究(jiu)者檢(jian)測到重要的(de)(de)MS自身抗(kang)原(yuan)髓鞘(qiao)堿性(xing)(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)多(duo)(duo)肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)，而(er)在(zai)(zai)正常(chang)B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)則未檢(jian)出。與此(ci)對應，在(zai)(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患(huan)者的(de)(de)腦(nao)(nao)組織(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)，也(ye)發現了完(wan)全(quan)相同(tong)(tong)的(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽。功能實驗表明，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患(huan)者外周記憶及(ji)腦(nao)(nao)脊液來源的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，能對上(shang)述MBP多(duo)(duo)肽產生(sheng)特異(yi)性(xing)(xing)免(mian)疫應答。更為(wei)重要的(de)(de)是，利用(yong)(yong)這些多(duo)(duo)肽擴(kuo)增得到的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)克隆，可交叉識(shi)別MS腦(nao)(nao)組織(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)有C端以苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽。因此(ci)，本(ben)研(yan)究(jiu)揭示了一條新的(de)(de)MS致病(bing)機(ji)制：EBV感(gan)(gan)染(ran)通過重塑B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)免(mian)疫多(duo)(duo)肽譜，促使(shi)關鍵的(de)(de)神經系統自身抗(kang)原(yuan)被HLA-DR15分子(zi)呈遞(di)，從而(er)激(ji)活(huo)自身反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。這一發現為(wei)環境因素(su)（EBV感(gan)(gan)染(ran)）與遺傳風險(xian)因素(su)（HLA-DR15單體(ti)型）如何(he)協同(tong)(tong)作(zuo)用(yong)(yong)，共同(tong)(tong)驅動(dong)MS的(de)(de)發生(sheng)提(ti)供了新的(de)(de)機(ji)制性(xing)(xing)解釋。

合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國家科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院前(qian)沿交叉科(ke)學(xue)(xue)與(yu)生物(wu)醫學(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)所王劍教授為本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)論文通訊作者，合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國家科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院李鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)員和張(zhang)宏(hong)霞博士(shi)后參(can)與(yu)了本(ben)項研(yan)(yan)究(jiu)。該項目受到合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國家科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院公共(gong)技術平臺的大(da)力支持。（合(he)肥國家科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院）